Mylan Ltd recibió una carta de advertencia de la USFDA
La carta de advertencia dice-
Durante
nuestra inspección, nuestros investigadores observaron desviaciones específicas
que incluyen, entre otras, las siguientes.
1. No
contar con procedimientos escritos adecuados para la recepción, identificación,
prueba y manejo de materias primas.
Sus
procedimientos para recibir, identificar, probar y manipular materias primas
fueron inadecuados para garantizar la idoneidad de los materiales utilizados en
la fabricación, incluida la prevención de la contaminación y la contaminación
cruzada con impurezas de nitrosamina como N-nitrosodimetilamina (NDMA) y
N-nitrosodietilamina (NDEA). Su película no había previsto la presencia de impurezas
NDMA o NDEA en función de su evaluación del proceso de fabricación API.
Además, su
empresa encontró niveles bajos de NDMA en su valsartan API. Su investigación
concluyó que esta impureza de nitrosamina se introdujo a través de solventes
recuperados contaminados. En particular, usted indicó en un Informe de alerta
de campo (FAR) presentado a la FDA el 13 de septiembre de 2019, que una causa
probable de la contaminación por nitrosamina encontrada en lotes rechazados de
valsartán API fue el solvente recuperado que contiene NDMA a niveles tan altos
como 0.629 ppm.
Su empresa
utilizó disolventes recuperados, como los de múltiples fabricantes externos,
incluidos. En enero de 2019, restringió la adquisición de todos los materiales
relacionados con valsartán y, en marzo de 2019, lo eliminó de su lista de
fabricación aprobada. La FDA colocó en la Alerta de importación 66-40 en y
emitió la Carta de advertencia en ,
debido a deficiencias de CGMP que implican operaciones inadecuadas de
recuperación de solventes que resultan en impurezas de nitrosamina
contaminación de solventes suministrados a sus clientes.
Múltiples
fabricantes contratados suministraron solventes que estaban contaminados con
nitrosaminas, pero su empresa carecía de documentación sobre qué tanques se
utilizaron para almacenar estos solventes. Aunque reconoció que no había un
registro del uso de cada uno de los tanques de solventes recuperados, su
respuesta no proporcionó información suficiente sobre los intentos de conciliar
retrospectivamente el número, la identificación y el uso de los tanques.
Además, no proporcionó una investigación adecuada para determinar si otra API
podría haberse visto afectada por el uso de tanques de almacenamiento que
contenían solventes de proceso de API valsartán recuperados y
otros.
Después de
suspender el uso de solventes recuperados de fabricantes contratados para
valsartan API, su empresa comenzó a confiar en la recuperación interna de
solventes de . Si bien su empresa
mantuvo que no había oportunidad de producir impurezas de nitrosamina con su
proceso actual, el informe de calificación de rendimiento del proceso para su
recuperación interna de solvente de encontró que el solvente contenía NDMA por
encima de su límite de detección y NDEA a niveles por encima de su límite de
especificación.
En su
respuesta, explicó que la razón más probable para la contaminación por
nitrosamina fue el uso de que se había utilizado para almacenar material
destinado a la destrucción. Declaró que cambió a nuevo , pero su respuesta no abordó si otros equipos
similares también pueden necesitar ser reemplazados o reparados.
Además,
declaró que continuará usando solventes frescos hasta que pueda validar su
proceso interno de recuperación de solventes para el control de las impurezas
de nitrosamina. Su respuesta es inadecuada porque no se comprometió a probar
solventes frescos y recuperados para nitrosamina antes del lanzamiento para su
uso en la fabricación de API.
2. No limpiar
los equipos y utensilios para evitar la contaminación o el traspaso de un
material que alteraría la calidad del API más allá de las especificaciones
oficiales u otras establecidas.
No hay
garantía de que sus métodos de limpieza sean adecuados para limpiar y prevenir
la contaminación o la transferencia de medicamentos fabricados en equipos no
dedicados. Nuestros investigadores observaron que no dedicados 1102 y 1506,
fueron etiquetados como limpios. Sin embargo, cuando las superficies interiores
de los toboganes se limpiaron con paños sin pelusa,
se observaron manchas . Las pruebas que
realizó más tarde determinaron que las manchas eran
valsartán API residual.
En su
respuesta, atribuyó la adherencia de depósitos residuales a superficies rugosas
en el equipo. Además, como acción inmediata, las superficies interiores de las
rampas de ,
que también se observaron con manchas ,
se rectificaron y pulieron para obtener superficies lisas. También implementó
una actualización de sus procedimientos de limpieza.
Usted
determinó que había un impacto mínimo en la calidad del producto basado en una
revisión de las quejas y las investigaciones fuera de especificación. También
declaró que todos los lotes de valsartán y otros medicamentos fabricados se
analizaron para detectar "materia extraña" y no informaron fallas. Tu
respuesta es inadecuada. No se puede suponer que la contaminación cruzada se
distribuye uniformemente y las pruebas por sí solas son insuficientes para
mitigar los riesgos de contaminación observados.
En
respuesta a esta carta, proporcione lo siguiente:
• Una
evaluación retrospectiva integral e independiente de la efectividad de su
limpieza para evaluar el alcance de los riesgos de contaminación cruzada.
Incluya la identidad de los residuos, otros equipos de fabricación que pueden
haberse limpiado incorrectamente y una evaluación de si los productos con
contaminación cruzada pueden haberse liberado para su distribución. La
evaluación debe identificar cualquier insuficiencia de los procedimientos y
prácticas de limpieza, y debe abarcar cada pieza del equipo de fabricación
utilizado para fabricar más de un producto. ◦ Como un elemento de la evaluación
de riesgos, describa si probará todas las API fabricadas en equipos no
dedicados para detectar impurezas como nitrosaminas debido a sus sistemas
deficientes para la prevención y limpieza de la contaminación cruzada. La
evaluación de riesgos debe respaldar su respuesta a este elemento.
• Mejoras
apropiadas a su programa de validación de limpieza, con énfasis especial en
incorporar las condiciones identificadas como el peor caso en su operación de
fabricación de medicamentos. Esto debería incluir, entre otros, la
identificación y evaluación de todos los peores casos:
•
medicamentos con mayor toxicidad
• drogas
con altas potencias de drogas
• fármacos
de baja solubilidad en sus disolventes de limpieza.
•
medicamentos con características que los hacen difíciles de limpiar
•
ubicaciones de limpieza para áreas que son más difíciles de limpiar
• tiempos
máximos de retención antes de la limpieza.
Además,
describa los pasos que debe seguir en su sistema de gestión de cambios antes de
la introducción de un nuevo equipo de fabricación o un nuevo producto.
• Un
resumen de los SOP actualizados que aseguran que exista un programa apropiado
para la verificación y validación de los procedimientos de limpieza de productos,
procesos y equipos.
• Su plan
CAPA para implementar la supervisión de gestión de operaciones rutinaria y
vigilante de las instalaciones y equipos. Este plan debe garantizar, entre
otras cosas, la detección rápida de los problemas de rendimiento de los equipos
/ instalaciones, la ejecución efectiva de las reparaciones, el cumplimiento de
los cronogramas de mantenimiento preventivo apropiados, las actualizaciones
tecnológicas oportunas de la infraestructura de los equipos / instalaciones y
los sistemas mejorados para la revisión continua de la administración.
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/mylan-laboratories-limited-unit-8-589297-11052019
